Obaj poznali się w Hiszpanii, gdy kardynał Boncompagni pełnił tam funkcję legata papieskiego. Filip II dostrzegł w nim wówczas nie tylko zdolnego prawnika i polityka, ale też oddanego sprawie walki z reformacją sprzymierzeńca, który nie zawaha się mieczem i słowem bronić religii katolickiej. Król nie zawiódł się na „swoim” papieżu, który rzeczywiście, w pełni tego słowa, był papieżem kontrreformacyjnym i w czasie swego trzynastoletniego pontyfikatu starał się osłabić i w miarę możliwości zdusić – w Anglii, Irlandii, Francji oraz landach niemieckich – widmo protestantyzmu. Nie powinien więc dziwić fakt, że radość z dokonanej w Paryżu w noc św. Bartłomieja 1572 roku rzezi, w której zginęły tysiące francuskich hugenotów, papież wyraził nabożeństwem dziękczynnym, a swoje apartamenty nakazał ozdobić freskami, ukazującymi tę brutalną masakrę (wykonawcą zlecenia został sam Giorgio Vasari). Nakazał też wybić medal upamiętniający i ilustrujący to wydarzenie.

Walka z innowiercami stała się przewodnim hasłem pontyfikatu Grzegorza XIII, a najsprawniejszymi pomocnikami w tym dziele okazali się jezuici. Papież wysyłał ich nie tylko do każdego zagrożonego reformacją zakątka Europy, ale także do Indii, Japonii i Brazylii. Centrum zarządzania tą imponującą w swym rozmiarze akcją walki z herezją i pogaństwem było Kolegium Rzymskie (Collegium Romanum), powstałe jeszcze za czasów Ignacego Loyoli. Papież podniósł je do rangi papieskiego uniwersytetu, zwanego od tej pory Gregoriana (od imienia papieża).

Pomimo starań nie udało się urwać głowy hydrze protestantyzmu, choć w jednym wymiarze papież ją pokonał. Grzegorz XIII przeszedł do historii głównie jako ten, który wprowadził nowy kalendarz – zwany od jego imienia gregoriańskim. Ale sukcesem było nie tyle zmodernizowanie stosowanego kalendarza julijskiego, ile narzucenie go śmiertelnym wrogom – zwolennikom protestantyzmu. Fakt ten miał tak wielkie znaczenie propagandowe, jak pół wieku później przyjęcie na łono Kościoła protestantki – Krystyny Wazówny, królowej Szwecji. Tak oto w 1582 roku papież nakazał skreślić z kalendarza dziesięć dni – po 4 października nastąpił natychmiast 15 października i cała Europa się na to zgodziła. Można wręcz mówić o spektakularnym zwycięstwie papieża na światowej arenie. Tym większym, że nie było to wcale takie oczywiste i w Rzymie liczono się z tym, że w krajach katolickich będzie funkcjonował inny kalendarz niż w krajach protestanckich. Sytuacja mogła wyglądać tak jak na prawosławnej Rusi, która reformy nie przyjęła i aż do rewolucji październikowej 1917 roku (która w Rosji przypadła na listopad) nie podporządkowano się tam katolickiemu porządkowi.

Papież, który stolec Piotrowy objął w wieku 70 lat, posiadał przymioty ducha i umysłu młodego człowieka. Może dlatego jego wydatki były ogromne. Część z nich pochłaniały projekty artystyczne, w których koncentrował się na okazałości i najwyższej jakości dobieranych materiałów; część szła na sprawy prywatne. Wstąpiwszy na tron papieski, Grzegorz oficjalnie uznał swego syna Giacomo, który objął w Rzymie stanowisko kasztelana zamku św. Anioła, ale aby zapewnić mu odpowiedni status po własnej śmierci, zakupił dla niego hrabstwo Vignola, a następnie księstwo Sora. Ciągle pusty skarbiec papież zapełniał dzięki kontrowersyjnym posunięciom, takim jak cofnięcie decyzji o umorzeniu długów arystokracji czy pozbawianie majątków kupców i szlachty.

Papież zaplanował miejsce spoczynku dla siebie i swoich dwóch nepotów w specjalnie udekorowanej na ten cel kaplicy zwanej Gregoriana w bazylice św. Piotra (San Pietro in Vaticano). Ostatecznie jego grobowiec znalazł się jednak poza kaplicą. Zamieniono również jego formę na bardziej reprezentacyjną, gdyż rodzinie Boncompagni wydał się on zbyt skromny. Projektantem i wykonawcą nowego pomnika (pomnik nagrobny papieża Grzegorza XIII), który ukończono dopiero w 1723 roku, został znany i ceniony rzeźbiarz tamtych czasów Camillo Rusconi, autor między innymi monumentalnych figur apostołów z bazyliki św. Jana na Lateranie (San Giovanni in Laterano). Pomnik nagrobny Grzegorza to kompozycja złożona z ujętej w geście błogosławieństwa, wykutej w białym marmurze postaci papieża oraz dwóch figur alegorycznych – Wiary z Biblią i tablicą, na której widnieje łacińska inskrypcja: „Znam jego dzieła i jego wiarę”, oraz Wytrwałości ukazanej jako Minerwa odkrywająca zasłonę. Za ową zasłoną kryje się sarkofag, którego lico dekorowane jest sceną obrazującą spotkanie głowy Kościoła z ówczesnymi matematykami i naukowcami, poświęcone wspomnianej modernizacji kalendarza. Widniejący w centralnej partii sarkofagu smok to nawiązanie do heraldycznej figury z rodowego herbu papieża wywodzącego się z Boncompagnich. Nagrobek ufundował kardynał Giacomo Boncompagni. Nie omieszkał tego wyraźnie zaznaczyć – umieszczona na licu grobowca inskrypcja wychwala zarówno zasługi papieża, jak i jego stryjecznego wnuka. Dedykacja ta jeszcze raz dowodzi wagi, jaką przywiązywano do pamięci o zmarłym – był to nie tylko wyraz czci dla niego, ale również środek służący nobilitacji rodu, dodający nazwisku splendoru i znaczenia.

Najważniejsze obiekty powstałe dzięki protektoratowi Grzegorza XIII:

Pałac Apostolski

• Wieża Wiatrów – papieskie obserwatorium astronomiczne dekorowane freskami Pomarancia (Niccolò Circignani) (1580)

Bazylika San Pietro in Vaticano

• Dekoracja kopuły masą perłową, pozłacanymi brązami, mozaikami i półszlachetnymi kamieniami, dekoracja kaplicy Gregoriańskiej (Cappella Gregoriana); uważano ją w tym czasie za najbardziej ozdobną i najcenniejszą pod względem doboru materiałów w całej bazylice – pokrywa ją wykładzina z masy perłowej i różnorodnych marmurów

Palazzo Quirinale

• Rozbudowa i przebudowa pałacu z przeznaczeniem na letnią rezydencję papieską